La sua nascita fu vista come una risposta divina alle loro preghiere e giurarono di dedicarlo al servizio di Dio. Da neonato, soffre di una grave malattia agli occhi che minaccia la sua vista. I suoi genitori si rivolsero nuovamente alla preghiera, promettendo che se fosse guarito, lo avrebbero mandato in un convento per un anno. Dopo la sua guarigione, adempirono a questo voto affidandolo ai frati francescani di San Marco Argentano quando aveva tredici anni.

Durante il periodo trascorso con i francescani, Francesco sviluppò un profondo amore per la solitudine e la preghiera. Si astenne dalla carne e da altri lussi e visse una vita di rigorosa penitenza anche prima di entrare formalmente nell'ordine. Dopo aver trascorso un anno in convento, tornò a casa ma presto cercò una maggiore solitudine. Con il consenso dei genitori, si ritirò a vivere come eremita vicino a Paola, in una grotta in riva al mare. Questo periodo durò circa sei anni, durante i quali si dedicò alla preghiera.

A circa vent'anni, Francesco attirò dei seguaci che si ispirarono al suo stile di vita santo. Costruirono piccoli eremi e una cappella dove poter pregare insieme. Nel 1436, questo gruppo segnò l'inizio di ciò che sarebbe diventato noto come Eremiti di San Francesco. Nel corso del tempo, il loro numero crebbe in modo significativo grazie alla reputazione di santità e ai miracoli di Francesco. Nel 1470, Papa Sisto IV riconobbe formalmente la loro comunità.

Nonostante il suo desiderio di solitudine, Francesco fu spesso chiamato a servire gli altri. Tra le sue interazioni più importanti vi fu quella di consigliare i re; in particolare, il re Luigi XI di Francia lo cercò durante la sua malattia. I consigli di Francesco aiutarono a ristabilire la pace tra le fazioni in guerra in Francia attraverso matrimoni strategici.

Negli ultimi anni di vita, Francesco continuò a vivere con umiltà nonostante fosse venerato da molti. Trascorse gli ultimi mesi in solitudine, preparandosi alla morte a Plessis-lez-Tours, in Francia. Il 2 aprile 1507 - venerdì santo - morì a novantuno anni dopo aver ricevuto la Santa Comunione.

San Francesco di Paola fu canonizzato da Papa Leone X il 1° maggio 1519. È ricordato come patrono dei barcaioli e dei marinai.