Zijn geboorte werd gezien als een goddelijk antwoord op hun gebeden en ze zwoeren hem in dienst van God te stellen. Als baby leed hij aan een ernstige oogkwaal die zijn gezichtsvermogen bedreigde. Zijn ouders wendden zich opnieuw tot het gebed en beloofden dat als hij zou genezen, ze hem voor een jaar naar een klooster zouden sturen. Na zijn genezing kwamen ze deze belofte na door hem op dertienjarige leeftijd onder de hoede te stellen van de Franciscaner broeders in San Marco Argentano.

Tijdens zijn tijd bij de Franciscanen ontwikkelde Franciscus een diepe liefde voor eenzaamheid en gebed. Hij onthield zich van vlees en andere luxe en leefde een leven van strenge boetedoening, zelfs voordat hij officieel toetrad tot de orde. Na een jaar in het klooster te hebben doorgebracht, keerde hij terug naar huis, maar al snel zocht hij meer eenzaamheid. Met toestemming van zijn ouders trok hij zich terug om als kluizenaar bij Paola in een grot aan zee te leven. Deze periode duurde ongeveer zes jaar, waarin hij zich bezighield met bidden.

Toen Franciscus ongeveer twintig jaar oud was, trok hij volgelingen aan die geïnspireerd waren door zijn heilige levensstijl. Ze bouwden kleine kluizenaarshutten en een kapel waar ze samen konden bidden. In 1436 markeerde deze groep het begin van wat bekend zou worden als de Kluizenaars van Sint Franciscus. Na verloop van tijd groeide hun aantal aanzienlijk door Franciscus' reputatie van heiligheid en wonderen. In 1470 erkende paus Sixtus IV hun gemeenschap officieel.

Ondanks zijn verlangen naar eenzaamheid, werd Franciscus vaak opgeroepen om anderen te dienen. Tot zijn meest opvallende interacties behoorde het adviseren van koningen; met name koning Lodewijk XI van Frankrijk zocht hem op tijdens zijn ziekte. De raad van Franciscus hielp de vrede te herstellen tussen strijdende partijen in Frankrijk door middel van strategische huwelijken.

In zijn latere jaren bleef Franciscus nederig leven ondanks het feit dat hij door velen werd vereerd. Hij bracht zijn laatste maanden in eenzaamheid door en bereidde zich voor op zijn dood in Plessis-lez-Tours in Frankrijk. Op 2 april 1507 - Goede Vrijdag - overleed hij op eenennegentigjarige leeftijd na het ontvangen van de Heilige Communie.

De heilige Franciscus van Paola werd op 1 mei 1519 heilig verklaard door paus Leo X. Hij wordt herinnerd als beschermheilige van schippers en zeelieden.