O seu nascimento foi visto como uma resposta divina às suas orações e eles juraram dedicá-lo ao serviço de Deus. Em criança, sofria de uma grave doença ocular que ameaçava a sua visão. Os pais recorreram novamente à oração, prometendo que, se ele ficasse curado, o enviariam para um convento durante um ano. Após a sua recuperação, cumpriram esta promessa, colocando-o aos cuidados dos frades franciscanos de São Marcos Argentano, quando ele tinha treze anos de idade.

Durante o tempo que passou com os franciscanos, Francisco desenvolveu um profundo amor pela solidão e pela oração. Abstinha-se de carne e de outros luxos e levava uma vida de rigorosa penitência, mesmo antes de entrar formalmente para a ordem. Depois de passar um ano no convento, regressou a casa, mas depressa procurou uma maior solidão. Com o consentimento dos pais, retirou-se para viver como eremita perto de Paola, numa gruta junto ao mar. Este período durou cerca de seis anos, durante os quais se dedicou à oração.

Com cerca de vinte anos, Francisco atraiu seguidores que se inspiraram no seu estilo de vida santo. Construíram pequenos eremitérios e uma capela onde podiam rezar juntos. Em 1436, este grupo marcou o início do que viria a ser conhecido como os Eremitas de São Francisco. Com o tempo, o seu número aumentou significativamente devido à reputação de santidade e de milagres de Francisco. Em 1470, o Papa Sisto IV reconheceu formalmente a sua comunidade.

Apesar do seu desejo de solidão, Francisco foi muitas vezes chamado a servir os outros. As suas interações mais notáveis incluíram o aconselhamento de reis; nomeadamente, o rei Luís XI de França procurou-o durante a sua doença. Os conselhos de Francisco ajudaram a restaurar a paz entre as facções em guerra em França através de casamentos estratégicos.

Nos seus últimos anos, Francisco continuou a viver humildemente, apesar de ser venerado por muitos. Passou os seus últimos meses na solidão, preparando-se para a morte em Plessis-lez-Tours, em França. A 2 de abril de 1507 - Sexta-feira Santa - faleceu com noventa e um anos de idade, depois de ter recebido a Sagrada Comunhão.

São Francisco de Paula foi canonizado pelo Papa Leão X a 1 de maio de 1519. É recordado como padroeiro dos barqueiros e marinheiros.