Jego narodziny były postrzegane jako boska odpowiedź na ich modlitwy i przysięgli poświęcić go służbie Bogu. Jako niemowlę cierpiał na poważną chorobę oczu, która zagrażała jego wzrokowi. Jego rodzice ponownie zwrócili się ku modlitwie, obiecując, że jeśli zostanie uzdrowiony, wyślą go na rok do klasztoru. Po wyzdrowieniu spełnili to przyrzeczenie, oddając go pod opiekę braci franciszkanów w San Marco Argentano, gdy miał trzynaście lat.

Podczas pobytu u franciszkanów Franciszek rozwinął głębokie zamiłowanie do samotności i modlitwy. Jeszcze przed formalnym wstąpieniem do zakonu powstrzymywał się od spożywania mięsa i innych luksusów oraz prowadził życie surowej pokuty. Po rocznym pobycie w klasztorze powrócił do domu, ale wkrótce zapragnął większej samotności. Za zgodą rodziców wycofał się, by żyć jako pustelnik w pobliżu Paoli, w jaskini nad morzem. Okres ten trwał około sześciu lat, podczas których oddawał się modlitwie.

W wieku około dwudziestu lat Franciszek przyciągnął naśladowców, którzy byli zainspirowani jego świętym stylem życia. Zbudowali małe pustelnie i kaplicę, w której mogli się wspólnie modlić. W 1436 roku grupa ta dała początek temu, co stało się znane jako Pustelnicy Świętego Franciszka. Z czasem ich liczba znacznie wzrosła ze względu na reputację Franciszka jako świętego i czyniącego cuda. W 1470 roku papież Sykstus IV formalnie uznał ich wspólnotę.

Pomimo pragnienia samotności, Franciszek był często wzywany do służenia innym. Jego najbardziej znaczące interakcje obejmowały doradzanie królom; w szczególności król Francji Ludwik XI szukał go podczas choroby. Rady Franciszka pomogły przywrócić pokój między walczącymi frakcjami we Francji poprzez strategiczne małżeństwa.

W późniejszych latach Franciszek nadal żył skromnie, mimo że był szanowany przez wielu. Ostatnie miesiące życia spędził w samotności, przygotowując się na śmierć w Plessis-lez-Tours we Francji. 2 kwietnia 1507 roku - w Wielki Piątek - zmarł w wieku dziewięćdziesięciu jeden lat po przyjęciu Komunii Świętej.

Święty Franciszek z Paoli został kanonizowany przez papieża Leona X 1 maja 1519 roku. Jest pamiętany jako patron żeglarzy i marynarzy.