Hij werd geboren in Nisibis, Mesopotamië, werd als jonge man gedoopt en werd beroemd als leraar in zijn geboortestad. Toen de christelijke keizer Nisibis moest afstaan aan de Perzen, vluchtte Ephrem als vluchteling naar Edessa, samen met vele andere christenen. Er wordt aan hem toegeschreven dat hij de bijbelse school daar grote glorie heeft gebracht. Hij werd tot diaken gewijd, maar weigerde priester te worden.

Hij was een groot schrijver en zijn geschriften getuigen van zijn heiligheid. Hoewel hij geen man van grote geleerdheid was, weerspiegelen zijn werken diep inzicht en kennis van de Schrift. Door te schrijven over de mysteries van de verlossing van de mensheid toont Ephrem een realistische en menselijk sympathieke geest en een grote toewijding aan de mensheid van Jezus. Er wordt gezegd dat zijn poëtische verslag van het Laatste Oordeel Dante inspireerde.

Het is verrassend om te lezen dat hij hymnen schreef tegen de ketters van zijn tijd. Hij nam de populaire liederen van de ketters en gebruikte hun melodieën om prachtige hymnen te componeren die de orthodoxe leer belichaamden. Ephrem was een van de eersten die liederen introduceerde in de openbare eredienst van de kerk als een middel om de gelovigen te onderrichten. Zijn vele hymnen hebben hem de titel "Harp van de Heilige Geest" opgeleverd.

Ephrem gaf de voorkeur aan een eenvoudig, sober leven en woonde in een kleine grot met uitzicht op de stad Edessa. Hier stierf hij rond 373.